Contenuto principale

Messaggio di avviso

INFORMATIVA: Per migliorare l'esperienza di navigazione delle pagine, questo sito utilizza cookie tecnici e analitici. Per informazioni sui cookie e su come eventualmente disabilitarli, leggi la "privacy policy".
Acconsenti all'uso dei cookie?
Dal più ampio gruppo di pazienti finora studiato e caratterizzato sotto il profilo genetico una rilettura complessiva di questa malattia, meno rara di quanto si credesse.


Dopo la pubblicazione The genetic and clinical spectrum of a large cohort of patients with distal renal tubular acidosis su Kidney International bisognerà aggiornare le pagine dei libri di testo sull’acidosi tubulare renale distale. Il lavoro di oltre 5 anni del gruppo multicentrico italiano coordinato da Sabrina Giglio dell’Unità di Genetica medica e Paola Romagnani dell’Unità di Nefrologia dell’Ospedale Pediatrico Meyer ha infatti, con il supporto di una tecnologia di ultima generazione, aggiunto novità, fornito conferme e anche smentito alcuni elementi finora dati per scontati.

Genotipo e fenotipo
L’acidosi tubulare renale distale è caratterizzata da un’acidosi metabolica dovuta a un difetto dei meccanismi di trasporto renale (pompe ioniche) che si traduce nell’incapacità di eliminare ioni idrogeno (H+) e riassorbire ioni bicarbonato (HCO3–) a livello del dotto collettore, la porzione terminale del nefrone, la struttura che garantisce le funzioni di filtrazione del rene.
Sono descritte tre forme ereditarie, ciascuna causata da uno specifico difetto di differenti subunità di tali pompe: una forma autosomica dominante che esordisce negli adolescenti e nei giovani adulti, di solito dovuta a mutazioni del gene SLC4A1 (localizzazione cromosomica 17q21.31); due forme autosomiche recessive diagnosticate spesso nei neonati e nei bambini piccoli e riconducibili ad alterazioni del gene ATP6V0A4 (7q34) o del gene ATP6V1B1 (2p13). Quest’ultima forma è sovente associata a una sordità profonda da danno nervoso (neurosensoriale) che per la sua gravità viene diagnosticata nelle prime fasi della vita.
I pazienti possono essere asintomatici o presentare vomito, diarrea e/o stipsi, perdita dell’appetito, aumento del volume delle urine (poliuria) compensato dallo stimolo della sete a introdurre liquidi (polidipsia), debolezza e affaticamento per effetto dei bassi livelli di potassio nel sangue (ipokaliemia). La perdita di calcio nelle urine (ipercalciuria) favorisce l’insorgenza di calcoli urinari e la deposizione di sali di calcio nel rene (nefrocalcinosi) e impoverisce l’osso di sali di calcio, con ritardo della crescita e rachitismo nei bambini ovvero di carenza di calcificazione e debolezza della matrice ossea (osteopenia o osteomalacia) negli adulti. La somministrazione di una sostanza alcalina come il bicarbonato per bocca e l’integrazione con potassio correggono i disturbi elettrolitici e attenuano il danno a carico dell’osso, ma non possono impedire la progressione a lungo termine della malattia in insufficienza renale.
Questo è l’inquadramento “da manuale” della malattia, spesso diagnosticata semplicemente sulla base dei dati clinici e di laboratorio. Il gruppo di ricerca del Meyer si è posto l’obiettivo di indagare in modo più approfondito la relazione tra assetto genetico ed espressione clinica della malattia (genotipo e fenotipo) e di caratterizzare con precisione i difetti genetici alla base dell’alterata funzionalità delle pompe ioniche.

Un ampio campione e una metodica innovativa
“I nostri risultati sono stati ottenuti dalla popolazione più numerosa finora inclusa in uno studio, 89 soggetti pediatrici o adulti (età da pochi mesi di vita a 40 anni) con diagnosi clinica di malattia, per l’80% di origine italiana e per il restante 20% provenienti da Europa e Stati Uniti” spiega Sabrina Giglio “Abbiamo applicato a questo gruppo, ma anche ad altri membri della famiglia, inclusi genitori e fratelli, la tecnologia next generation sequencing”. Questa tecnica di sequenziamento del DNA è la più innovativa oggi disponibile. Il laboratorio del Meyer, il primo in Italia ad averla applicata alla pratica clinica, è centro di riferimento nazionale per il sequenziamento genico di diverse condizioni ereditarie e centro europeo per le malattie genetiche renali.
“La diagnosi clinica è stata confermata dal sequenziamento genico in 64 pazienti in cui è stata individuata una mutazione patogenetica, cioè causa di malattia. In 7 pazienti sono state identificate varianti geniche con significato clinico da definire, associate comunque alla malattia, mentre in 18 pazienti l’analisi genetica ha dato esito negativo escludendo verosimilmente l’ipotesi diagnostica iniziale” riferisce la specialista.

Cosa aggiunge lo studio
Alcuni risultati, in parte inattesi, riguardano l’epidemiologia e la modalità di trasmissione dell’acidosi tubulare distale. “Nella nostra casistica circa il 70% dei casi sono risultati ‘sporadici’ intendendo con questo termine una condizione che a primo acchito poteva non essere sospettata come geneticamente trasmissibile, ma che poi era determinata da uno stato di omozigosi, cioè della medesima mutazione recessiva espressa su entrambi i cromosomi, o di eterozigosi, cioè di due mutazioni recessive diverse fra di loro ereditate dai genitori sani ed espresse nei figli affetti. In particolare questa combinazione è stata riscontrata in associazione con una sordità precoce presente anche in bambini che avevano mutazioni in geni differenti da ATP6V1B1. In queste situazioni il test genetico offre informazioni davvero preziose per la diagnosi individuale e la conoscenza della malattia”. La familiarità è stata verificata anche nei nuclei familiari di etnia caucasica, smentendo dunque la concezione tradizionale che vedeva una maggiore prevalenza delle forme familiari nella penisola arabica e nell’Africa settentrionale in ragione dell’elevata consanguineità.
“Abbiamo poi identificato una quindicina di varianti geniche causali di malattia mai descritte in precedenza. L’acidosi tubulare renale distale è considerata una malattia rara, anche se il rischio di malattia nella popolazione non è mai stato stimato con assoluta precisione” prosegue Sabrina Giglio “i nostri dati suggeriscono che la frequenza potrebbe essere superiore a quanto si presume”.
Di particolare significato è il fatto che le mutazioni dei geni ATP6V0A4 e ATP6V1B1, responsabili delle forme recessive sono state identificate con una frequenza simile ed entrambe in associazione con la sordità neurosensoriale. Questa novità ha una ricaduta pratica non trascurabile: “Contrariamente a quanto affermato in precedenza, la compromissione uditiva è più frequente ma non esclusiva della forma recessiva con mutazione del gene ATP6V1B1, come in precedenza sostenuto. Per cui in presenza di una compromissione uditiva va fatto il sequenziamento di entrambi i geni responsabili della forma recessiva, mentre può essere esclusa la forma dominante”.
Si confermano invece il fenotipo clinico più lieve per la forma dominante e, in linea di massima, le differenze nell’esordio clinico tradizionalmente descritto per le diverse forme.

Nuove prospettive
“L’aspetto più interessante e innovativo che abbiamo portato all’attenzione della comunità scientifica in questo lavoro riguarda la fisiopatologia. Abbiamo riscontrato l’insufficienza renale cronica in circa un terzo circa dei pazienti con diagnosi genetica confermata” dichiara l’esperta “Questa frequenza elevata e decisamente superiore a quanto atteso è una riprova di quanto osservato nella nostra esperienza clinica, seguendo a volte i piccoli pazienti ben oltre l’età pediatrica e fino alla transizione nell’età giovane-adulta: l’acidosi tubulare renale distale è una condizione potenzialmente invalidante a lungo termine. Deve essere chiaro che la correzione con alcali normalizza il dato di laboratorio ma non corregge il difetto a carico delle pompe ioniche, né previene il danno renale. Questo risultato, in grado di incidere sulla prognosi, si può ottenere solo con interventi che ripristino la funzionalità dei meccanismi tubulari di trasporto ionico. La sfida per il futuro si gioca a livello molecolare e le promesse provengono da tecnologie di gene editing in grado di correggere il difetto genetico caso per caso, ‘riscrivendo’ la sequenza alterata del DNA. Il nostro gruppo sta lavorando intensamente in questa direzione utilizzando le cellule prelevate dal rene dei singoli pazienti”.