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Luca Carra

Trial Clinici Pediatrici
Numero di trial clinici pediatrici di fase 3 nel mondo da gennaio 2005 a settembre 2015. Il grafico mostra un modesto aumento del numero di sperimentazioni su adulti, un numero costante sugli anziani e un numero molto inferiore e in leggera diminuzione su bambini. In percentuale nel 49% dei trial vengono arruolati adulti, nel 39% anziani e nel 12% bambini (alcuni trial clinici coinvolgono due o tutte e tre le fasce di età).
Fonte: clinicaltrials.gov, dati scaricati il 15/09/2015.

E’ proprio necessario sperimentare anche sui più giovani? Che vantaggi porta? Ci sono rischi? Che regole si seguono?
Molti genitori si saranno posti queste e altre legittime domande quando si sono sentiti proporre di coinvolgere il figlio in una sperimentazione clinica. E quale sede migliore del Meyer per affrontare questo argomento? Il Meyer, infatti, è sede di decine di sperimentazioni cliniche pediatriche ogni anno. Non solo. E’ anche la sede del Comitato etico pediatrico dell’intera regione Toscana (caso unico in Italia), dove si valutano e si dà il via libera a tutte le sperimentazioni che si fanno in regione e che riguardano bambini e ragazzi. Dal mese di dicembre 2014, inoltre, al Meyer esiste il Clinical Trial Office (CTO), un ufficio per la sperimentazione clinica formato da uno staff di medici clinici, genetisti, epidemiologi, farmacisti, biostatistici, informatici e amministrativi.

Perché si sperimenta

Sperimentare in medicina è necessario. Senza la ricerca la clinica sarebbe ancora quella faccenda eroica, ma talvolta anche dolorosa e pericolosa, degli albori della medicina. Se non è più così è merito anche della sperimentazione, che nell’ultimo secolo ha dato la luce a farmaci sempre più efficaci e con meno effetti avversi, procedure diagnostiche e chirurgiche sempre più precise e raffinate.
Fino a qualche tempo fa la medicina ha privilegiato la sperimentazione sugli adulti; fino a quando ci si è accorti che il bambino non è un piccolo adulto, ma un organismo con caratteristiche tutte sue, oltretutto in rapida maturazione ed evoluzione. Ancora oggi la medicina spesso cura i bambini con medicinali e procedure spesso testate solo sui “grandi”. Si tratta ovviamente di molecole sicure ed efficaci anche per i più piccoli, ma non quanto potrebbero davvero esserlo se fossero state provate allestendo apposite sperimentazioni pediatriche.
La sperimentazione e l’osservazione medica, per esempio, ci hanno fatto scoprire che per debellare un’infezione bisogna somministrare proporzionalmente più antibiotico ai bambini più piccoli. Oltre al problema delle giuste dosi, è importante sperimentare diverse vie di somministrazione, più adatte ai bambini (pensiamo alla differenza tra una somministrazione orale e una endovenosa), oltre che diversi tempi di somministrazione. Ma, ancora più importante, la sperimentazione consente di testare farmaci e terapie per condizioni specifiche del bambino (patologie onco-ematologiche, neonatali, neurologiche, immunologhe, nefrologiche, infettivologiche, ecc.).

Come si sperimenta

Sperimentare è un processo. Per questo in inglese si usa la parola trial (che significa appunto processo, proprio quello per scovare il colpevole di un delitto). E non a caso in inglese la prova che si ottiene dalla sperimentazione si chiama evidence (che nel processo è appunto la prova per incastrare il colpevole).
La sperimentazione clinica conosce varie fasi. Tipicamente i medicinali vengono testati prima in laboratorio e su animali per provarne gli effetti e la sicurezza. Quindi parte la sperimentazione umana, divisa di solito in tre fasi: nella prima fase si provano solo le dosi, la tolleranza e i possibili effetti collaterali; nella seconda si sperimenta la reale efficacia del farmaco; nella terza la molecola viene confrontata di solito con altri medicinali in uso (o, in caso non ve ne fossero, con una sostanza inattiva, chiamata placebo), per vedere se la sua efficacia è uguale o possibilmente maggiore a quella dei vecchi farmaci.
Perché il confronto non sia viziato dai preconcetti dei medici sperimentatori, la forma sperimentale migliore è il cosiddetto trial controllato randomizzato: le persone vengono assegnate a caso a due o più gruppi (o bracci): a uno si somministra il farmaco o la terapia da sperimentare, all’altro la terapia di confronto, o il placebo (gruppo di controllo). La procedura è tale che né i pazienti né i medici conoscono il gruppo di assegnazione dei singoli. Se gli esiti della sperimentazione mostrano statisticamente maggiori miglioramenti del gruppo trattato, si può concludere che la nuova molecola è efficace. Spesso le sperimentazioni non riguardano nuovi farmaci ma dosi diverse, nuove vie di somministrazioni e altri aspetti non meno importanti. I trial più importanti e ambiziosi sono spesso multicentrici, coinvolgono più centri di ricerca, talvolta anche fuori dai confini nazionali.
E’ importante che anche i più giovani sappiano di più della sperimentazione clinica. Per questo alcuni enti hanno elaborato una lettera aperta ai ministri dell’istruzione dei Paesi europei perché anche a scuola si studino regole e logica della ricerca clinica (http://www.ecranproject.eu/it/node/320).

Ma conviene?

Ma chi me lo fa fare di partecipare a un trial se la cosa che si è sperimentata poi non si rivela efficace, o se sono finito in un gruppo a cui il nuovo farmaco non è stato nemmeno somministrato?
In realtà, partecipare a una sperimentazione clinica è una pratica sicura, utile per la collettività e il progresso della medicina e, in alcuni casi, utile anche per se stessi. Sottoporsi a una sperimentazione inoltre significa essere inseriti in un ambiente molto controllato in cui si è quasi sempre seguiti dagli stessi medici che vi hanno in cura. Significa anche entrare in contatto con ragazzi e famiglie che condividono lo stesso problema medico.
La partecipazione a una sperimentazione è totalmente libera, si può decidere di abbandonarla quando si vuole se non si è convinti. Come per gli adulti, ai bambini e ragazzi viene sottoposto un modulo di consenso informato adatto alla loro età (al Meyer ce ne sono di due tipi: dai 7 ai 14 anni, e dai 14 ai 18), affinché capiscano bene tutte le implicazioni della sperimentazioni alla quale collaboreranno. Anche i genitori devono dare il loro consenso informato.

Sperimentare al Meyer

La sperimentazione pediatrica è da sempre la Cenerentola della sperimentazione. Le aziende farmaceutiche, infatti, in genere preferiscono condurre sperimentazioni su popolazioni di adulti per malattie di grande diffusione, la cui cura sarà più conveniente da un punto di vista economico.
Un farmaco specifico per bambini ha meno mercato perché i bambini sono meno degli adulti. Tuttavia negli ultimi anni le cose sono cominciate a cambiare, anche grazie a un nuovo regolamento europeo (n. 1901 del 2006) che impone a chi vuole mettere sul mercato un nuovo farmaco di prevedere anche un Piano di indagine pediatrica (PIP), che ne valuti vari aspetti anche per i più giovani.
Oggi la sperimentazione pediatrica rappresenta il 14,1% di tutta la sperimentazione clinica farmacologia (dati AIFA 2014). Come spiega Salvatore De Masi, epidemiologo del Meyer e responsabile del Clinical Trial Office, molta ricerca pediatrica viene svolta non dalle aziende ma da enti no-profit: “Il comitato etico pediatrico della regione Toscana, per l’anno 2014, ha esaminato 106 studi. Fra le ricerche sperimentali (cioè non soltanto farmacologiche, ndr.), il 44% è rappresentato da studi no-profit, mentre la quota di studi non riconducibili ad aziende fra gli studi farmacologici ammonta al 61%”. Quindi la maggioranza delle sperimentazioni sui giovani sono guidate esclusivamente dalla curiosità scientifica, non hanno risvolti commerciali. Ma questo implica anche che i fondi a disposizione sono ben pochi e di conseguenza queste ricerche non possono contare sulle risorse necessarie per allestire studi clinici complessi e raffinati come gli studi randomizzati.
Per questo il Meyer, attraverso il suo Clinical Trial Office, offre un supporto importante ai ricercatori che vogliano studiare una terapia o un nuovo farmaco mettendo a disposizione le conoscenze farmacologiche, cliniche, statistiche, informatiche, epidemiologiche e - sempre più necessarie - anche genetiche, per migliorare la qualità di tali ricerche.
Gli ambiti di eccellenza del Meyer sono tanti: fra questi si possono citare le sperimentazioni che vengono condotte sull’epilessia e altre condizioni neurologiche e neurochirurgiche, ma anche in immunologia, nefrologia, oncoematologia e molte altre discipline. La sperimentazione può riguardare anche l’evoluzione dell’imaging, come nel caso dell’avanzatissima apparecchiatura per la risonanza magnetica in uso per soli scopi sperimentali al Centro Stella Maris di Pisa, che utilizza un’induzione magnetica di 7 Tesla contro gli 1,5-3 Tesla delle normali apparecchiature usate nella pratica medica. “Questo apparecchio è in grado di affrontare quesiti di ricerca inimmaginabili con le precedenti apparecchiature, aprendo orizzonti inediti sia sul versante della ricerca di base sia sul versante della clinica”. Anche la genetica ha un ruolo sempre più rilevante nella sperimentazione, visto che oggi nei laboratori del Meyer è possibile sequenziare l’intero genoma in poco tempo e “leggere” quindi la risposta ai farmaci e ad altre terapie anche alla luce dei singoli profili genetici delle persone.
Al Meyer c’è una speciale attenzione per far marciare insieme ricerca e cura. In un certo senso è anche difficile distinguere fra chi fa “solo” il medico al letto del paziente e chi fa anche sperimentazione. Anzi, distinguere il momento della cura da quello della sperimentazione non ha più molto senso. La medicina è una cosa sola e si alimenta anche raccogliendo dati e sperimentando, condividendoli con l’intera comunità scientifica. Giorno dopo giorno.