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I riconoscimenti della comunità scientifica, la ricerca documentata da pubblicazioni, l’istituzione di un registro di malattia e l’attività di diagnosi e trattamento fanno del Meyer un centro di riferimento nazionale e internazionale per lo studio e la cura delle istiocitosi


Ma cosa sono le istiocitosi? “Sono malattie rare notevolmente differenti l’una dall’altra nelle loro manifestazioni cliniche, ma vengono raggruppate sotto un unico termine, in quanto riconoscono come meccanismo di danno organico e funzionale l’accumulo e/o la proliferazione di una particolare famiglia di cellule del sistema immunitario, gli istiociti” spiega Elena Sieni, responsabile del centro per le istiocitosi afferente all’Oncoematologia del Meyer.
Gli istiociti originano dal midollo osseo e sono presenti nel sangue circolante o nei tessuti dove svolgono il ruolo di “spazzini” del sistema immunitario, per la loro capacità di fagocitare (fagocitosi, dal greco φαγεῖν, divorare) la particelle estranee all’organismo, in modo da renderle oggetto della risposta immune.
Si distinguono due gruppi principali di malattie: la linfoistiocitosi emofagocitica (LE o HLH, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) e la istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL o LCH, Langerhans cell Histiocytosis).

Un modello interessante, tra stimoli infettivi e predisposizione genetica
La linfoistiocitosi emofagocitica (LE) è una malattia rara caratterizzata da uno stato di iperinfiammazione riconducibile a una risposta immunitaria incontrollata e inefficace, descritta per la prima volta negli anni ’50.
Le manifestazioni principali sono febbre persistente senza causa apparente, aumento di dimensioni del fegato e della milza (epatosplenomegalia), riduzione delle cellule del sangue (pancitopenia) e talvolta fenomeni di fagocitosi dei precursori delle cellule del sangue a livello del midollo (emofagocitosi). La malattia può esordire già nei primissimi mesi di vita, ma anche più avanti negli anni, fino all’età adulta.
La classificazione tradizionale prevede una distinzione tra le forme familiari (o primarie, LEF o FHL) con trasmissione autosomica recessiva o legata al cromosoma X, e forme acquisite (o secondarie) a seguito di infezioni, malattie reumatiche, autoimmuni o tumorali. La LEF colpisce 1:50.000 nati ed è fatale nei primi mesi di vita se non trattata adeguadamente. Il quadro clinico non permette di differenziare le forme familiari da quelle secondarie, pertanto negli anni ’90 sono stati stabiliti dalla Histiocyte Society (HS) criteri diagnostici clinici e di laboratorio per aiutare il clinico a riconoscere la sindrome ed indirizzare le analisi funzionali e genetiche, al fine di individuare precocemente le forme familiari, la cui cura definitiva è il trapianto di midollo. Data la rarità e la complessità della malattia è necessario che i pazienti siano seguiti presso Centri altamente specializzati e che le analisi siano centralizzate presso laboratori di riferimento come quello del Meyer, sede del coordinamento nazionale.
“Uno degli spunti di maggiore interesse delle nostre ricerche sulla LE riguarda l’ipotesi innovativa in cui la LE si sviluppa in seguito a combinazioni variabili di predisposizione genetica e fattori scatenanti esterni” spiega Sieni. “I dati riportati in una recente revisione pubblicata sul Journal of Allergy and Clinical Immunology sui 500 casi di LE riportati nel Registro Italiano, suggeriscono di guardare alla LE come a un continuum di situazioni cliniche in cui il differente peso dei fattopri genetici e ambientali determina il rischio di sviluppare la sindrome in ogni paziente (vedi figura). In questa ottica, la classica distinzione tra forme primarie e secondarie si indebolisce e si afferma il modello di un unico spettro clinico ai cui estremi troviamo, da un lato, il bambino di pochi mesi con mutazioni bialleliche responsabili della forma più tipica della LEF e dall’altro, il paziente senza fattori genetici predisponenti che incontra uno stimolo infettivo scatenante (trigger) molto potente come la Leishmania. Tra i due estremi troviamo, per esempio, i pazienti adulti con LEF causata da mutazioni bialleliche (che interessano entrambe gli alleli cioè le duplice sequenza di DNA di uno specifico dato gene) meno gravi e i pazienti con singole mutazioni. E’ in particolare su questo ultimo gruppo di pazienti con mutazioni monoalleliche che si è concentrata una nostra recente ricerca. Sappiamo infatti che i genitori e i familiari dei nostri pazienti con LEF sono portatori ‘sani’ di questa malattia avendo la possibilità di trasmettere il gene malato. Tuttavia, tra i pazienti che ci vengono inviati per le analisi funzionali e genetiche nel sospetto clinico di LE, abbiamo identificato mutazioni monoalleliche in un sottogruppo pari a circa il 10%. Questo significa che le mutazioni monoalleliche (quelle cioè che colpiscono solo una copia del DNA del gene), in alcune situazioni e in alcuni soggetti, possono non essere completamente innocue. Si tratta mediamente di pazienti di età intermedia tra quelli con LEF propriamente detta e quelli con forme puramente ‘secondarie’ che hanno un quadro clinico meno evidente e tipico ed un decorso meno drammatico delle LEF ma che, in casi selezionati, hanno comunque bisogno di trattamenti intensivi. Lo sforzo del nostro gruppo, in collaborazione con la rete internazionale della istiocitosi, è quello di affinare sempre più la diagnostica funzionale e genetica di questi pazienti per permettere approcci terapeutici sempre più individualizzati”.

Tabella da CETICA ET AL

(da Cetica et al, J Allergy Clin Immunol 2016)

Alle origini delle complicanze neurologiche La istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL), un tempo chiamata istiocitosi X, è anch’essa una malattia rara, con una frequenza di circa 1-2 casi ogni 100.000 abitanti.
Colpisce più tipicamente i bambini nella prima infanzia, ma può presentarsi a ogni età. La gravità clinica della malattia è molto variabile, da forme localizzate a cute o osso autolimitantesi a forme disseminate con interessamento di organi vitali. Si tratta di una malattia sporadica, anche se sono descritti casi di familiarità e di concordanza tra gemelli omozigoti che suggeriscono la presenza di fattori genetici predisponenti. La diagnosi si effettua con una biopsia dei tessuti malati in cui la risposta infiammatoria fuori controllo dà luogo alla formazione di infiltrati organizzati di cellule (granulomi). Di fatto i granulomi si possono riscontrare in quasi tutti gli organi e i tessuti, ma più tipicamente, nel bambino, a livello di osso e cute. La situazione diventa critica in caso di interessamento di milza, fegato e midollo osseo, considerati organi “a rischio”. E’ poi descritta una forma polmonare isolata, più caratteristica dell’adulto, per la quale è stata ipotizzata una correlazione con l’abitudine al fumo di sigaretta.
Le cause della malattia non sono chiare. Certamente è in gioco una risposta infiammatoria reattiva dell’organismo, dovuta alla produzione di molecole infiammatorie (citochine) che giocano un ruolo importante nella formazione dei granulomi e quindi nel danno d’organo. Nell’ultimo decennio, la scoperta di mutazioni nelle lesioni tissutali della malattia a livello di geni coinvolti nel controllo della moltiplicazione cellulare (via delle kinasi attivate da mitogeni) ha permesso di aggiungere un tassello importante nella comprensione della malattia, offrendo al contempo le basi per trattamenti mirati innovativi.
“La rarità e l’eterogeneità limitano di fatto la conoscenza della malattia” dichiara la ricercatrice fiorentina. “Per colmare questo vuoto conoscitivo stiamo conducendo insieme all’Associazione italiana di Oncoematologia Pediatrica (AIEOP), uno studio osservazionale multicentrico su scala nazionale che consenta di raccogliere dati epidemiologici, clinici e genetici della malattia. Si tratta di un progetto molto ambizioso volto ad includere i pazienti di ogni età con dioagnosi istologica di ICL a partire dal 2000. Confidiamo che l’osservazione clinica a lungo termine e la raccolta sistematica dei dati, possano aggiungere informazioni preziose per la gestione della malattia”.
Uno degli aspetti su cui si è concentrata la ricerca del gruppo del Meyer è una complicanza drammatica della ICL, i fenomeni di degenerazione a livello del sistema nervoso. Nelle fasi più avanzate i pazienti che ne sono affetti sono gravemente compromessi dal punto di vista neurologico con disturbi invalidanti del movimento (atassia) fino alla paralisi. Al momento, tuttavia, le conoscenze di tale complicanza sono insufficienti e non esiste un tratttamento in grado di arrestarne la progressione negli stadi conclamati. Pertanto, da alcuni anni, i ricercatori del Meyer, avvalendosi anche delle competenze di neuroradiologia e neurologia disponibili in Ospedale, stanno studiando un protocollo diagnostico in grado di individuare precocemente i pazienti che possono beneficiare di una trattamento.
“In uno studio pubblicato su PLos One abbiamo verificato su una trentina di pazienti pediatrici o giovani adulti che la visita neurologica specialistica completata dall’esame dei potenziali evocati acustici e somatosensoriali (che consente di valutare se la risposta del paziente a stimoli specifici sia ancora integra o già alterata) è utile per prevedere l’evoluzione della malattia, in particolare il passaggio dalla fase asintomatica a fase sintomatica del singolo paziente. In una fase successiva abbiamo applicato il protocollo per la selezione e il monitoraggio dei pazienti trattati precocemente con immunoglobuline ad alte dosi, che rappresentano uno degli approcci terapeutici disponibili. Sulla base dei risultati incoraggianti di tale studio ci proponiamo di estendere l’applicazione del protocollo nella validazione dei trattamenti mirati recentemente disponibili ed ‘esportare’ la nostra esperienza in altri centri .

La ricerca al Meyer Il gruppo di Oncoematologia del Meyer è un’eccellenza a livello internazionale per lo studio delle istiocitosi e si avvale di un laboratorio specializzato dove lavorano le due biologhe, Maria Luisa Coniglio e Daniela Balasco. Fondamentale anche il supporto del Clinical Trial Office del Meyer, e l’impegno della giovane borsista, Irene Trambusti.
Grazie alla possibilità di attingere ai dati dei Registri Nazionali di malattia, la ricerca portata avanti dal gruppo dell’Oncoematologia, ha fornito informazioni originali e di interesse scientifico internazionale. Ne è testimone l’importante riconoscimento ricevuto da Elena Sieni lo scorso ottobre al congresso internazionale sulle istiocitosi che si è svolto a Singapore: il prestigioso premio Nesbit per la migliore presentazione clinica, istituito in ossequio al pediatra onco-ematologo statunitense Mark Nesbit, uno dei massimi esperti mondiali di queste malattie.
Da questi presupposti, non è difficile prevedere che i ricercatori del Meyer foniranno nei prossimi anni, dati in grado di colmare alcune delle lacune conoscitive sulle istiocitosi.