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Identificare la causa di alcune malattie può essere molto difficile, tanto che alcune restano "orfane" di una diagnosi precisa. Grazie ai ricercatori del Centro di Eccellenza di Neuroscienze dell’Ospedale pediatrico Meyer e dell’Università di Firenze, e ai gruppi dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) e dell’Università di Genova, ora è stata finalmente trovata la causa di una di queste malattie. Con uno studio pubblicato sulla rivista Brain, gli scienziati hanno dimostrato che una forma di encefalopatia associata a gravi deficit neurologici ed epilessia è dovuta alla mutazione di un gene, ATP6V1A. I ricercatori hanno analizzato il DNA di quattro pazienti, riscontrando in tutti mutazioni nello stesso gene, sebbene diverse tra loro. Si tratta di mutazioni de novo, non ereditate, che determinano una riduzione delle sinapsi dei neuroni.
La ricerca è stata condotta nell'ambito del progetto europeo DESIRE (Development and Epilepsy - Strategies for Innovative Research to improve diagnosis, prevention and treatment in children with difficult to treat Epilepsy) per lo studio delle cause dell’epilessia infantile, che coinvolge 25 partner di 11 Paesi e oltre 250 ricercatori in 19 Centri interessati dalla ricerca clinica e di base.

Trovare il gene tra sintomi uguali e malattie diverse
Le encefalopatie associate a epilessia costituiscono un gruppo di malattie che presentano gli stessi sintomi: gruppo ampio nel suo insieme, ma in realtà formato da patologie con cause diverse tra loro, e quindi, prese singolarmente, rare. A esse sono associati ritardi di tutte le funzioni neurologiche; sono di natura genetica e si manifestano fin dalla nascita o nei primi mesi di vita. Quando si presentano pazienti con queste malattie, gli scienziati del Meyer conducono studi di sequenziamento dell'esoma (ossia l'insieme delle sequenze del DNA che codificano per i geni), in modo da verificare la presenza di mutazioni. Queste ultime possono trovarsi in geni già noti per essere causa di malattie; in questo caso è possibile formulare direttamente una diagnosi specifica, con tutte le implicazioni che ciò può avere per i familiari e per la terapia da stabilire. In altri casi, invece, si possono trovare mutazioni che non sono mai state identificate come responsabili di una malattia, ma che in virtù della funzione del gene coinvolto sono candidate interessanti per esserlo.

Come in questo caso. I ricercatori hanno identificato una mutazione del gene ATP6V1A in una paziente di nove anni. "Sapendo che la proteina codificata dal gene funziona regolando alcune importanti funzioni intracellulari", racconta il professor Renzo Guerrini, direttore del Centro di Eccellenza di Neuroscienze del Meyer, "abbiamo allargato la ricerca per scoprire se altri scienziati avessero fatto osservazioni analoghe. Abbiamo quindi contattato un team giapponese, che ha trovato altri due pazienti con mutazioni nello stesso gene e sintomi uguali a quelli della nostra bambina".
Sono dunque iniziati gli studi funzionali sulla proteina codificata dal gene mutato, condotti in collaborazione con l'IIT e l'Università di Genova e guidati dai professori Fabio Benfenati e Anna Fassio. "Gli studi hanno evidenziato che la proteina mutata causa alterazioni dell'acidificazione vescicolare delle cellule, e ciò sulle culture neuronali determina un difetto di morfologia cellulare", spiega Guerrini. "I neuroni formano meno connessioni sinaptiche, a livello delle quali vengono trasferite le informazioni da una cellula all'altra". Questo fa sì che si sviluppi l'epilessia, conseguenza frequente di un'alterata comunicazione fra le cellule.

Allargare la ricerca
Nel frattempo, i contenuti degli incontri annuali di DESIRE vengono pubblicati sul sito del progetto e notati da un gruppo di ricercatori statunitensi con un paziente che presenta le stesse caratteristiche. Sale quindi a quota quattro il numero di pazienti colpiti da mutazioni nello stesso gene, e il numero è destinato a crescere ancora. Mentre vengono pubblicati i risultati ottenuti fino a questo momento, infatti, gli scienziati del Meyer (nelle persone della professoressa Carla Marini e dei i ricercatori Davide Mei e Valerio Conti) riescono a entrare in contatto con altri gruppi di ricerca, tramite siti mondiali creati proprio per individuare pazienti con malattie genetiche rare e confrontare i dati. "Nell'arco di poche settimane sono stati così identificati altri venti pazienti", racconta Guerrini, "per cui ora stiamo portando ulteriormente avanti lo studio per descrivere al meglio le caratteristiche e la frequenza della malattia". Il professore sottolinea anche l'importanza di questo tipo di confronti in ambito di ricerca: "Lo studio è stato paradigmatico. Ha mostrato come solo se inseriti in un network internazionale ed efficiente di comparazione dei dati si può arrivare a trovare la causa di malattie che altrimenti resterebbero orfane".

La rilevanza clinica della scoperta
La sigla ATP6V1A identifica un gene che codifica per un'ATPasi vescicolare, una proteina che regola l'acidificazione di alcuni organelli cellulari. "Il nostro studio correla per la prima volta le ATPasi vescicolari con una patologia dello sviluppo del sistema nervoso, aprendo un filone di ricerca che porta a studiare e valorizzare i geni che producono le altre proteine con cui questa forma un complesso multiproteico", spiega Guerrini.
Le mutazioni studiate dai ricercatori del Meyer coinvolgono una sola delle due copie del gene ATP6V1A (ricordiamo che i geni si trovano in due copie, uno sul cromosoma di origine materna e una su quello di origine paterna). Quando la mutazione è presente su entrambe le copie, causa un'altra malattia, la cutis laxa, spesso letale nei primi mesi di vita. "Il fatto che la doppia mutazione sia causa di una patologia differente può spiegare perché la mutazione su un solo gene non fosse stata ritenuta di grande rilevanza: chi la trovava non sapeva come considerarla", commenta Guerrini. Ora, finalmente, se ne conoscono le implicazioni e la rilevanza clinica.