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Uno studio dimostra che sono due i meccanismi principalmente coinvolti nella riparazione del rene a seguito di un'insufficienza renale acuta; il tessuto non è però rigenerato completamente, e può predisporre ad altre malattie


Quanto si può rigenerare un rene danneggiato? Non tanto quanto si pensava in passato, come ha dimostrato l'articolo pubblicato su Nature Communications da un gruppo di scienziati guidato da Paola Romagnani, responsabile dell'Unità di Nefrologia dell'Ospedale Pediatrico Meyer.
L'insufficienza renale acuta è una perdita della funzionalità del rene che avviene in breve tempo, nell'arco di settimane o addirittura giorni. Si tratta di una malattia tanto grave quanto frequente: costa, in tutto il mondo, un milione e mezzo di morti ogni anno.
All'insufficienza renale è associata la necrosi tubulare, ossia una lesione dei tubuli renali, quella porzione del rene in cui il liquido viene filtrato per produrre l'urina. Questa condizione può essere causata da una prolungata mancanza di afflusso sanguigno, dalla presenza di sostanze tossiche per il rene o da infezioni sistemiche.

Sino a oggi, la necrosi tubulare era considerata completamente reversibile, grazie alla sostituzione delle cellule morte con la divisione delle sopravvissute. Si riteneva, inoltre, che in questo processo fossero coinvolte sia cellule completamente differenziate e in grado di produrre cellule figlie identiche a se stesse, sia cellule de-differenziate e nuovamente differenziate in cellule tubulari renali, sia infine cellule staminali multipotenti.
Lo studio pubblicato dai ricercatori fiorentini in collaborazione con i colleghi svizzeri e tedeschi, intitolato Endocycle-related tubular cell hypertrophy and progenitor recover renal function after acute kidney injury, ha dimostrato che le cose non stanno esattamente così. Con il loro lavoro, gli scienziati hanno chiarito le modificazioni cellulari che avvengono in seguito all'insufficienza renale acuta, dimostrando che la sua reversibilità non è totale.

Endociclo, primo meccanismo di ripresa
Attraverso studi condotti sia su cellule umane prelevate da pazienti affetti da insufficienza renale, sia su modelli animali, gli scienziati hanno dimostrato che il ripristino della funzionalità del rene è dovuto a due meccanismi. Il primo, è l'endociclo, che si attiva in risposta all'insufficienza renale acuta ed è responsabile della ripresa funzionalità del rene in tempi brevi. Le cellule sopravvissute al danno renale non si dividono: raddoppiano però il loro DNA, aumentando di dimensione. Solo una parte, non superiore alla metà, delle cellule perdute viene rimpiazzata da cellule che si sono divise. Le altre si limitano a crescere in contenuto genetico e dimensioni, senza però dare origine a cellule figlie. In questo modo si evita la morte del rene, che può continuare a funzionare. Il tessuto che lo compone, però, non è del tutto rigenerato, e la sua assenza o riduzione predispongono all'instaurarsi di malattie renali croniche.

Il ruolo delle cellule staminali
Il secondo meccanismo che si attiva in risposta al danno renale è invece quello responsabile della rigenerazione vera e propria del tessuto. Questa avviene grazie a un sottogruppo di cellule staminali adulte, caratterizzate da un elevato contenuto di Pax2, una proteina che fa parte di una famiglia di fattori di trascrizione con un ruolo fondamentale nell'organogenesi. Questo processo è stato verificato grazie all'impiego di un modello animale chiamato lineage tracing, che permette di tracciare il movimento, la morte e la sostituzione di una singola cellula all’interno di una popolazione. Nel genoma di alcuni topi sono stati introdotti geni che codificano per proteine fluorescenti di diversi colori (verde, rosso, giallo e azzurro); la combinazione dei colori permette di seguire le cellule che derivano da un'unica cellula madre. Ai topi è stata quindi indotta l'insufficienza renale, così da verificare quali cellule fossero coinvolte nella riparazione del danno.

Target terapeutici per curare i danni da insufficienza renale acuta
In conclusione, sono due i meccanismi con cui il rene danneggiato recupera la sua funzionalità. Uno è l'endociclo, attraverso il quale le cellule raddoppiano il contenuto in DNA. Il secondo è la divisione di cellule staminali, più resistenti e con maggior capacità di duplicarsi. Fortunatamente, queste ultime sono anche in grado di rispondere a farmaci specifici (come l’inibitore delle istoni-deacetilasi tricostatina e l’acido 4-fenilbutirrico) e rappresentano quindi un bersaglio terapeutico per l'insufficienza renale acuta. La loro sensibilità a queste sostanze, unita alla capacità rigenerativa, le rende un buon punto di partenza per sviluppare strategie che permettano di migliorare, a lungo termine, la ripresa del paziente dall'insufficienza renale.

Bibliografia
Lazzeri E, Angelotti ML et al. Endocycle-related tubular cell hypertrophy and progenitor proliferation recover renal function after acute kidney injury. Nature Communications 2018; 9: doi:10.1038/s41467-018-03753-4.
Lameire, N.H. et al. Acute kidney injury: an increasing global concern. Lancet 2013; 382: 170-79.
Lasagni L, Romagnani P. Glomerular epithelial stem cells: the good, the bad and the ugly. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1612-9.